오승환은 26일(한국 시간) 미국 미주리주 세인트루이스 부시 스타디움에서 열린 2016 메이저리그 시카고 컵스와 홈 경기에서 선발투수로 나선 카를로스 마르티네즈에 이어 팀의 두 번째 투수로 마운드에 올라 1이닝 3피안타(1피홈런) 1탈삼진 3실점을 기록했다. 세인트루이스는 8-9로 졌다.

빅리그 진출 이후 처음으로 홈런을 맞았다. 팀이 4-6으로 뒤져 있던 6회초, 오승환은 첫 타자 애디슨 러셀에게 중전 안타, 맷 시저에게 번트 안타를 내주며 무사 1, 2루 위기에 몰렸다.

이후 덱스터 파울러를 내야 뜬공, 제이슨 헤이워드를 헛스윙 삼진으로 처리하며 한숨을 돌리는 듯 싶었으나 크리스 브라이언트에게 왼쪽 담장을 넘어가는 3점 홈런을 맞았다. 메이저리그 진출 뒤 첫 피홈런이었다. 오승환은 6회 말 타석 때 제레미 헤즐베이커와 교체됐다.

앞선 22경기에서 1.14이던 오승환의 시즌 평균자책점은 2.19로 올라갔다.

세인트루이스는 1회 말 스티븐 피스코티의 중전 적시타로 선제점을 뽑았지만 2회초 무려 6점을 뺏기며 어려운 승부를 펼쳤다.

2회 말 1점, 4회 2점을 뽑아 추격했지만 6회초 3점을 더 내줘 4-9로 점수가 벌어졌다. 6회 말 3점, 7회 1점을 뽑으면서 1점 차까지 따라붙었으나 동점을 만들지 못하고 고개를 숙였다.