오타니는 14일(한국시간) 미국 캘리포니아주 애너하임 에인절스타디움에서 열린 '2021 메이저리그' 휴스턴 애스트로스와 경기에 1번 지명타자로 선발 출전했다. 4타수 1안타 1삼진 1타점을 기록했다. 에인절스는 1-4로 졌다. 

13일 토론토 블루제이스와 경기에서는 투수로 6이닝 2실점, 타자로 2루타와 볼넷으로 공수에서 6-3 승리에 힘을 보탰다. 바로 다음 날에는 팀의 유일한 득점을 책임졌다. 에인절스 전력에서 빠질 수 없는 선수라는 점이 다시 한 번 드러났다. 

14일 휴스턴 선발투수 잭 그레인키는 오타니가 자신감을 가질 수 있는 상대였다. 통산 맞대결 10타수 3안타로 결과가 좋았다. 

1회 첫 타석부터 좋은 타구가 나왔다. 그러나 2루 베이스 옆으로 이동해 있던 유격수 카를로스 코레아의 글러브로 빨려들어가면서 직선타가 됐다. 3회 1사 1루에서는 바깥쪽으로 흘러나가는 체인지업을 담장 근처까지 날졌지만 우익수 뜬공이었다. 

4회 휴스턴 카일 터커의 만루 홈런이 나오면서 0-4로 점수 차가 벌어졌다.

오타니는 6회 그레인키와 8구 접전을 벌였지만 결국 헛스윙 삼진으로 물러났다. 볼카운트 2-2에서 체인지업, 포심 패스트볼, 커브를 차례로 파울 커트했다. 그러나 결국은 체인지업에 헛스윙하고 말았다. 

8회에는 타점 기회를 살렸다. 2사 1, 2루에서 휴스턴 두 번째 투수 켄달 그레이브맨을 상대로 시프트를 깨는 좌전 안타를 날렸다. 애담 이튼이 2루를 지나 홈을 밟았다. 오타니는 휴스턴 내야의 빈틈을 노려 2루까지 진출했다. 그러나 후속타가 나오지 않았다. 

에인절스 선발 패트릭 산도발은 터커에게 내준 만루홈런 한 방이 아쉬웠다. 4⅔이닝 동안 5피안타 2볼넷 4실점으로 패전투수가 됐다. 휴스턴 선발 그레인키가 7이닝 2피안타 7탈삼진 무실점으로 승리를 챙겼다. 시즌 11승이다.